Dra. Meritxell Bellet, Oncóloga médica del Hospital Vall d’Hebron de Barcelona
El cáncer de mama de tipo luminal A es positivo para receptores de estrógeno y de progesterona, negativo para HER2 y tiene niveles bajos de Ki-67 (una proteína que, a través de su nivel de expresión, permite medir la velocidad de crecimiento de las células cancerosas) Por otro lado, el cáncer de mama de tipo luminal A, generalmente crece más despacio que otros subtipos de cáncer de mama, es de grado más bajo y tiene un buen pronóstico.
El cáncer de mama de tipo luminal B es positivo para receptores de estrógeno y negativo para receptores de progesterona. También es negativo para HER2, y tpresenta niveles más altos de Ki-67 (lo que indica un crecimiento más rápido de las células cancerosas) que el luminal A. Breastcancer.org.
Mecanismo de acción de los inhibidores de las ciclinas
En una célula, una molécula denominada “ciclina D”, actúa como “sensor” del ciclo de reproducción de la célula. Se activa por diversos
estímulos, entre ellos los hormonales (en el siguiente dibujo, la flecha ER/PR/AR). El estímulo provoca que la ciclina D se una con la “quinasa CDK4/6”
y, así, activa el ciclo de reproducción de la célula. Este proceso sucede en gran medida en las células tumorales. De esta forma, los fármacos inhibidores de CDK4/6 detienen este proceso de multiplicación celular, de manera que las células se quedan “dormidas” o quiescentes. Esto ocurre tanto en las células tumorales como en las células no cancerosas, por lo que ocasiona efectos secundarios como la bajada de glóbulos blancos (neutropenia), mucositis o diarrea.
¿Cómo tratamos la enfermedad metastásica en primera línea?
Esta primera línea se ha instaurado en base a una evidencia robusta como son los estudios PALOMA 2 con palbociclib, MONALEESA 2 con ribociclib y MONARCH 3 con abemaciclib, que han demostrado una mejoría muy similar en supervivencia libre de progresión (SLP). En cuanto a los datos de supervivencia global (SG), los resultados son un poco diferentes.
– El MONALEESA 2 ha demostrado que ribociclib en primera línea aumenta la supervivencia.
– El PALOMA 2 no lo demuestra para ribociclib pero los resultados de la vida real sí lo avalarían.
– El MONARCH 3, del que no tenemos la evidencia definitiva pero apunta a obtener también resultados positivos.
También hay otros estudios que reportan que reportan un beneficio en SLP y en SG:
El MONALEESA 2 ha demostrado que ribociclib en primera línea aumenta la supervivencia.
– El PALOMA 2 no lo demuestra para ribociclib pero los resultados de la vida real sí lo avalarían.
– El MONARCH 3, del que no tenemos la evidencia definitiva pero apunta a obtener también resultados positivos.
– MONALEESA 3, con una población más mixta y fluvestrant que dió también buenos resultados en SLP y SG.
Estudios con inhibidores de ciclinas en enfermedad metastásica:
● El estudio SONIA: estudia si es necesario la administración de los inhibidores de ciclinas CDK 4/6 en la primera línea del tratamiento. Cuenta con más de 1000 pacientes pre y postmenopáusicas, divididas en dos grupos: en uno las pacientes reciben inhibidores de CDK 4/6 en la 1ª línea del tratamiento + IANE y, en 2ª línea, fulvestrant (práctica habitual). En otro, las pacientes empiezan solo con IANE en 1ª línea y, en 2ª línea, los inhibidores de iCDK 4/6en combinación con el fulvestrant. Si el resultado de ambos grupos es similar en SLP y SG, se podría pautar IANE como 1ª y los inhibidores de ciclinas + fulvestrant, en 2ª, disminuyendo toxicidad y costes en el tratamiento.
Los resultados de SLP fueron bastante similares en ambos grupos, con menos toxicidades reportadas por el grupo que empezaba solo con IANE. Sin embargo, al observar con detalle los subgrupos de pacientes, se encontraron resultadoscontradictorios con la práctica clínica, por lo que este resultado no clarifica qué perfiles de pacientes serían candidatas a alterar el orden habitual en la administración de los fármacos.
Otra limitación del estudio es que el oncólogo tratante podía escoger entre ribociclib, abemaciclib y palbociclib, pero mayoritariamente eligieron palbociclib, por lo que no se pueden generalizar los resultados a los otros dos fármacos.
● El estudio PALMIRA se plantea si continuar el tratamiento con palbociclib tras la primera progresión, alarga el tiempo antes de la segunda progresión en comparación al tratamiento habitual actual, donde no se administra palbociclib en 2ª línea junto a la terapia hormonal.
Los resultados obtenidos no mostraron diferencias significativas en la SLP total excepto a los seis meses, lo cual ha dado pie a buscar biomarcadores que ayuden a determinar qué pacientes se podrían beneficiar de esta opción terapéutica.
● El estudio PADA propone cambiar el tratamiento hormonal (de IANS a fulvestrant) en combinación con palbociclib cuando se detecta una determinada mutación en una biopsia líquida.
La mutación que detecta la biopsia líquida se encuentra en un gen del receptor hormonal de la célula (ESR1). El receptor hormonal, con el tiempo, reacciona a fármacos antiestrogénicos (especialmente los inhibidores de la aromatasa) y muta para poder activarse incluso sin presencia de estrógeno. Esto sucede en una de cada tres pacientes reduciendo la efectividad de los inhibidores de la aromatasa y nuevos fármacos SERDs apuntan a ser un tratamiento efectivo.
El estudio PADA reclutó a más de 1000 pacientes tratadas con inhibidores de la aromatasa y palbociclib y que no tuvieran la mutación en ese momento. A lo largo del tiempo se les iba haciendo biopsias líquidas, hasta la detección de la mutación en ESR1. Si ésta aparecía, y se confirmaba mediante diagnóstico por la imagen que no había cambio clínico (crecimiento del tumor), a las pacientes se las incluía mediante un proceso de aleatorización en el grupo que seguía el tratamiento habitual y el grupo al que adelantaban el cambio de hormona al Fluvestrant.
Los resultados presentados en el congreso americano ASCO de este año señalan que se ha conseguido una SLP2 superior de quince meses en el grupo de intervención, respecto a los siete meses del grupo que recibía el tratamiento habitual.
Hay otro estudio que sigue este modelo, denominado SERENA 6, con un SERD oral (camizestrant) en lugar de fulvestrant, combinado con cualquiera de los tres inhibidores de las ciclinas que sigue la misma estrategia que PADA, con biopsias líquidas cada tres meses.
Se están testando nuevos tratamientos hormonales orales.
Estudios con inhibidores de ciclinas en enfermedad metastásica:
Tras confirmar la progresión de la enfermedad, después del tratamiento con inhibidores de las ciclinas, se realiza un cribado molecular y, a poder ser, una biopsia líquida.
En el gráfico siguiente se pueden observar las recomendaciones de las guías clínicas de ESMO. Lamentablemente, no todos estos fármacos están disponibles en Europa.
Sabemos también que los tiempos para la segunda progresión son más breves. El tratamiento hormonal dura mucho más cuando no se ha recibido inhibidores de las ciclinas. Cuando se han recibido, el tiempo se acorta, como se muestra en la gráfica. Si además las pacientes tienen un SR1 mutado, se acortan más.
Prácticamente todas las farmacéuticas tienen nuevos antagonistas orales a los receptores de estrógeno.
Solo hay dos fármacos que han demostrado superioridad respecto a la hormonoterapia convencional que son:
En ESMO se presentaron dos nuevos fármacos:
De dónde partimos:
En el segundo caso actualmente se ha añadido abemaciclib, y a las pacientes de riesgo y, las BRCA1 y BRCA2, un año de Olaparib.
Los estudios con palbociclib adyuvante (PALLAS y PENELOPE-B) han sido negativos. Y este año en ESMO se han presentado los resultados a cinco años los resultados del MONARCH E, con abemaciclib y resultados positivos, y en ASCO se han presentado los primeros resultados con ribociclib, del estudio NATALEE.
A pesar de haber acabado la intervención solo un 20% de las pacientes(estudio inmaduro), ya se observa una pequeña mejora de un 3,3% con un seguimiento medio de 27 meses. También una disminución de recurrencias a distancia. La toxicidad más relevante fue la hepatotoxicidad (casi un 9%)
Aunque todavía no está aprobado, da soporte a la inclusión del estudio de SOLTI denominado RIBOLARIS, donde se da tratamiento neoadyuvante a pacientes estadío 2 y 3 y un Ki alto, junto a inhibidores de la aromatasa durante 6 meses. Se opera a la paciente, se le hace un test genético (PAM50) y según el resultado, si se califica como “respondedora”, no recibirá quimioterapia (que hubiera recibido en todos los casos de no entrar en este estudio), y continuaría con ribociclib durante 2,5 años para completar los tres años. Las no respondedoras harán quimioterapia y continuarán con ribociclib.
Se han presentado dos estudios:
Hay un proteína denominada PDL-1 que indica una mayor sensibilidad a la inmunoterapia.
Con estos estudios no se genera suficiente evidencia para implementar la inmunoterapia en tumores luminales agresivos.
Lo más destacado en cáncer luminal quedaría resumido en el siguiente gráfico:
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